半年前,三名脑死亡患者接受猪心脏移植的人DavidBenne

作者/宛辰

编辑/靖宇

想象一下，如果你是一个心脏病患者，支持你生命的引擎即将熄火，改变别人的心脏，这是唯一的选择。然而，医生遗憾地告诉你，即使你被列入候选人名单，你仍然需要三年时间才能等待一颗移植的心脏。你会有什么感觉？

事实上，每年都有数十万患者陷入如此无法解决的困境。根据数据，在中国，只有6%的患者能够及时匹配捐献器官。纵观世界，这个数字不能提高——毕竟，可以捐献的器官数量极其有限。

为了扩大捐献器官的供应，科学家们甚至想出了一个小解决方案：将动物器官移植给人体。对许多人来说，这个想法闻所未闻，甚至令人震惊。事实上，这种可能性已经被探索了几十年，尽管它并不比登月更容易。

但好消息已经传来。

2022年1月7日，57岁的Bannet David猪心脏移植是因为心功能衰竭，不适合其他治疗，持续了近两个月(59天)。对此，业内人士表示超出预期；毕竟，David手术前也有严重的基础疾病及其并发症。

2022年5月9日，马里兰大学医学院纪念历史上第一个接受转基因猪心脏移植的人DavidBennet来源：马里兰大学医学院官方网站（UMMC官网）

半年前，三名脑死亡患者接受了猪肾移植手术，在观察期间，猪肾功能良好。

在过去的一个月里，两名脑死亡患者也接受了猪心脏移植手术，在72小时的观察期间没有超急性免疫排斥反应。

这六个案例共同发出了一个信号：猪正在给人类器官短缺带来希望。

对于已经在黑暗中前进了几十年的研究人员和企业家来说，这样的希望无疑是一剂强心针。如果猪作为人体器官的技术路线得到验证，它的意义不亚于癌症。它将成为医学界的圣杯，每年延续数十万人的生命。

供体猪作为移植器官的主角，也在飞上风口。

这些看似普通的小猪，每头的研发成本在100万元左右，太贵了，不能说话。同样，研发养猪的公司也开始受到更多的关注，这似乎在推动猪作为人体器官的供体向前迈出一步。

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事实上，将动物器官移植到人体的技术路线，即异种器官移植，是器官移植的鼻祖。

几百年前，人类首先想到的器官供体是动物。当时，没有器官捐献，也没有人类器官可以用于移植。然而，由于动物器官移植对人体的影响较差，人们认为人类捐献。经过多年的探索和实验，捐赠者的器官作为器官移植的供体，已成为最理想的器官移植手段。

然而，新的困难在于，人体器官的数量总是非常有限，供应短缺。不同的器官必须再次进入人们的视线。

然而，在这次回归中，异种器官移植经历了近一个世纪的探索。陈忠华教授在这一领域深耕了40年，将这一探索过程概括为四次破冰之旅，其中冻结期分别为37年、11年和30年。他说，在下一次机会之前，每次遇到瓶颈和失败，到下一次机会。

显然，在最后一次冰河融化之前，异种器官移植已经坐在板凳上30年了。陈忠华教授称之为平静的30年

20世纪90年代，猪取代猴子最理想的器官供体。这是因为猪的器官大小与人相似，易于基因改造，具有繁殖快的优点。基因编辑猪可以最大限度地减少人体器官对它的免疫排斥。异种器官移植已进入猪成为供体的研究和探索阶段。同时，克隆、免疫抑制剂等生物技术的发展再次为异种器官移植的破冰提供了动力。

泰铢的积累，直到最近一年的故事，终于打破了30年的沉静。

2021年9月、11月和12月，两支美国团队将基因编辑的猪肾移植到三位脑死亡人类受体，移植器官存活2天以上，无超急性免疫排斥反应。

由于来之不易，这三个案例令人惊讶。

此前，基因编辑的猪器官只能移植到非人类灵长类动物（如猴子），以验证其安全性和有效性，临床上不允许人类验证。然而，尽管非人类灵长类动物的基因与人类有80%-90%的相似性，但它们仍然非常不同。这就形成了一个悖论：即使猪器官不断移植到猴子身上进行实验，也不能取代人，也不能验证移植到人体的安全性和有效性，也不能进行临床实践。

直到纽约大学RobertMontgometry教授提出了这个悖论的建议。Montgometry教授认为，猴子和人类之间可以插入一个亚临床模型，即脑死亡患者。如果实验成功，进入人体实验的争议就不会那么大了。这一聪明的提案最终于在2019年获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的应允。

2022年1月7日生在2022年1月7日，一名患有严重心脏病的患者DavidBennett不适合人体心脏移植。主治医生BartleyGriffith向美国FDA根据规定，医生特别批准成所有治疗后，申请同情使用的特别批准。David我也同意接受基因编辑猪心脏的移植。

David马里兰大学医学院接受基因编辑猪心脏|来源

术后，David身体状况良好，在医护人员的陪同下观看了超级碗比赛。最后，基因编辑的猪心脏是David生命延续了59天。

到目前为止，经过几十年的探索，基因编辑猪终于意外第一次进行了人体验证，并延续了人体近两个月的生命。

这个第一次令人兴奋。相比之下，1967年第一次人与人之间的心脏移植只让患者存活了18天；1984年发生的异种移植，一个名字BabyFae小女孩被移植到狒狒的心脏，只存活了21天。

毫无疑问，David案例推动异种器官移植迈出了里程碑式的一大步。

此前，由于涉及伦理法规，基因编辑猪一直难以验证，这是这条创新轨道更具挑战性的地方。所以偶然的机会Bannet David当猪心脏被接受并存活了两个月时，业内外都非常珍惜这个案例，David对死因的解释也成为验证当前技术路线是否成熟甚至是对是错的标准。人们对此寄予厚望，希望这是猪成功破晓前的黎明。

毕竟这是20年来最大的突破。如果这条技术路线成功，将给数十万人带来生存的希望。

最后，2022年6月22日，检验报告来了。

《新英格兰医学杂志》是四大医学顶刊之一Bannet David主治医生团队首次详细披露了基因编辑猪心脏的论文。

结果表明，目前的异种移植技术可以解决猪与人之间的超急性免疫排斥问题，但会导致David心力衰竭的原因有待进一步探索，可能是猪巨细胞感染或其他不明原因。也就是说，这条技术路线虽然前景广阔，但需要更多的临床案例来检验和迭代经验。值得注意的是，美国FDA临床实验的可能性将于近期研究和判断。

当David当案例给异种器官移植带来新的希望时，猪及其研发养殖公司作为器官供体也成为人们关注的焦点。

如何打造百万金猪？

可以想象，一头能做器官移植的供体猪和一般用来吃的肉猪是完全不同的。中科奥格公司的创始人，专注于器官供体猪的研发和培育，潘登科告诉极客公园，这些猪太贵了，没人能说话。

中科奥格培育的供体猪不同于养六七个月就卖的肉猪，其器官大小与中国人相似，体型匀称。为了稳定遗传和批量繁殖，这种猪还需要更好的抗病性和繁殖性。这样，经过基因编辑的供体猪代代繁殖迭代，最终可以成为人源化的猪。如果把这样的猪器官放在人体内，人体就能识别出来『它是自己人』、接受它。

由于供体猪的器官将来需要救命，因此对维护其环境-培育基地的要求相当苛刻。工作人员说，即使是酒店（客人），也要像婴儿一样养ICU的病人也住不了这么高级的地方。”

这尤其体现在生物安全的相关措施上。供体猪养殖基地要求达到超洁净基础的环境标准，病原微生物携带越少越好。在专门从事动物实验的饲养员的维护下，供体猪吃的所有牛奶都要消毒杀菌，饲料配方也要追溯，不允许被任何潜在微生物感染。

有趣的是，供体猪在分娩时也需要像人一样进行剖腹产，这并不害怕难产，而是为了避免猪通过产道（可能有微生物），在相对无菌的子宫中切割猪，放入消毒后的育儿箱进行精心维护。

猪出生后，跟踪其整个生命周期的档案开始被记录下来，每天24小时监控365天。这样，它的系谱、基因识别记录、疾病、情况，甚至每天的生理和生化指标都是跟踪的。

之后，到什么时间需要什么样基因型的猪来配种繁育，这个猪就“去”哪里检验效果，一代、两代、三代……不断迭代优化，作为产品不断改进，直到达到临床使用标准。目前，中科奥格GTKO小猪已经迭代了11代。

器官供体——GTKO图片来源：中科奥格

事实上，关于行业『敲掉或插入哪些主要基因？』共识是成共识几个特定的猪基因，防止免疫排斥和器官异常生长；同时，敲入几个特定的人类转基因，以促进功能蛋白的表达。

那么为什么要不断探索基因组合和配种迭代呢？甚至迭代基因型也成为培育供体猪的核心竞争力。

潘登科解释说：得到一头好的人源化基因猪就像中彩票一样。敲掉或插入哪些基因很容易，表达一个基因也没那么容易。验证效果后，这些基因可以稳定遗传，其他人也有一致的效果。

中科奥格的技术积累与创始人潘登科本人的经验密不可分。2005年，潘登科毕业于中国农业大学。今年，他和他的团队制造了中国第一个体细胞克隆猪。自2008年以来，他一直专注于异种移植的研究，并决定在2018年建立一个产业化的异种器官移植平台，并建立一个中科奥格。

一个例子是，一个美国同行在编辑了一个基因后的表达效果特别好，但你可能无法模仿六七年。如果一个基因的表达效果不好，那么试着取代其他基因，改造一两个基因，直到表达效果最理想的基因组合出现，然后可以培养稳定的产品，培育一个种系。

这也是培育供体猪的终极目标。一方面，要迭代出真正能达到上人标准的猪，经基因编辑的猪器官移植后，人体的移植效果至少与人体器官捐同，甚至更好。另一方面，要实现供体猪批量生产的一致性，达到产品水平的稳定水平，可以响应市场需求。

供体猪，起飞到风口

理论上，猪的基因配型一旦确定，就可以像工业产品生产一样工厂化、标准化。这意味着患者可以随时移植，不受时间、数量和质量的限制。

基于这一前景，一些公司开始建立了从基因编辑到克隆培育再到种系繁育的供体猪一站式培育平台。

早在2004年，德国团队就在未来20年投入了大量资金进行产业布局，培育基因改造猪和异种胰岛、心脏和肾脏。

在美国，供体猪的探索更加活跃，出现了许多产学合作研发的案例。

这次为Bannet David提供猪心脏的是行业领导者Revivicor公司。Revivicor的前身PPLTherapeutics1996年，世界上第一只克隆羊多莉成功制作，技术积累深厚。值得注意的是，2011年，Revivicor美国生物制药巨头UnitedTherapeutics收购。

探索异种移植领域，2001年，Revivicor成功培育出alpha-gal基因敲除猪。这种猪于2020年获得FDA可作为人类治疗的替代方案。

Revivicor公司的Galsafe猪敲除人体免疫排斥的猪基因来源:Revivicor官网

另一家公司成立于2015年eGenesis该公司在基因编辑方向上突破了异种移植方案。其创始人GeorgeChurch来自哈佛大学的教授和杨璐涵博士希望通过CRISPR基因编辑工具用于制造与人类相容的安全猪器官。2019年，eGenesis公司C轮融资1.25亿美元，并计划在2022年底申请临床试验。

此外，这个行业也有一些中国公司。其中，湖南赛诺，业内知名公司，在这一领域深耕了20年；他们的最终目标是通过异种移植猪胰岛来缓解糖尿病患者的生活困难。

显然，这条轨道的企业家需要长期的深度培养，企业家需要坚定的信念才能坚持下去。毕竟，对于供猪的技术路线，没有一个明确的未来。

这种信念往往来自于特殊的同理心。一方面，一头扎进这条轨道的企业家看到了猪的技术前景——缓解了无数的生活困难；另一方面，许多人押注于这条轨道，因为他们不能拒绝：曾经是病人，或者家里有这样的病人。

上述提出的亚临床模型RobertMontgometry教授曾经是心脏病患者。4年前，他接受了心脏移植手术，这促使他思考异种移植方案。近年来，他致力于促进异种器官移植：从提出亚临床模型，打破不能进入临床的悖论，到最终实践亚临床模型（脑死亡患者中的两例猪肾移植手术是由Montgometry以团队为主)，他继续推动供体猪进入临床实践。

事实上，除了这样的原因，很难想象几十年来烧钱只是为了改变生活的可能性。毕竟，异种移植的整体技术路线仍处于早期阶段，不确定性大，回血周期长。特别是在过去的十年里，高投资、长周期和高不确定性是投资者不愿接触的项目。

幸运的是，这种困境似乎松动了。

在过去的一年里，猪器官的临床实验让更多的人看到了猪供应的前景，更多的人开始了解解解决器官短缺的技术路线，并在相关领域开展了更多的工业、大学和研究合作。这使得参与其中的企业家总体上保持乐观。毕竟，许多领域的创新突破都受到了极端案例的推动。

与此同时，在硬科技的概念下，许多投资者开始关注生物医学轨道，因此异种移植更有可能被看到。

当然，这条赛道还需要更多的经验积累，但更多的人参与其中，让这件事有了更大的胜利。

就像现代移植之父穿越异种移植三个周期一样ThomasStarzl人生愿景:历史告诉我们，昨天认为不可思议，今天勉强能实现的，明天往往会成为常规操作。(来源:极客公园)